日本科學(xué)家的一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，帕金森藥物羅匹尼羅對(duì)ALS患者是安全的，平均可將ALS進(jìn)展延遲27.9周。甚至，一些患者對(duì)羅匹尼羅治療的反應(yīng)比其他患者更好。此外，研究人員能夠利用患者干細(xì)胞衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在體外預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)。相關(guān)研究6月1日發(fā)表于《細(xì)胞—干細(xì)胞》雜志。
肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱(chēng)漸凍癥，它是一種致命的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，會(huì)導(dǎo)致人們逐漸失去對(duì)肌肉的控制。這種疾病無(wú)法治愈，目前的治療側(cè)重于減輕癥狀和提供支持性護(hù)理。
【資料圖】
“ALS是一種非常難以治療的疾病?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺|京慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)家Hideyuki Okano說(shuō)，“我們之前在體外實(shí)驗(yàn)中確定了羅匹尼羅可以作為一種潛在的抗ALS藥物。通過(guò)這次試驗(yàn)，我們已經(jīng)證明它對(duì)ALS患者是安全的，并且可能有一些治療效果，但為了證實(shí)它的有效性，需要更多的研究。我們現(xiàn)在計(jì)劃在不久的將來(lái)進(jìn)行第三期試驗(yàn)。”
為了測(cè)試羅匹尼羅對(duì)非家族性ALS患者的安全性和有效性，研究小組招募了20名在日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)院接受治療的患者。這些患者都沒(méi)有攜帶易患這種疾病的基因，而且他們患有ALS的平均時(shí)間為20個(gè)月。
試驗(yàn)前24周采用雙盲法，這意味著患者和醫(yī)生不知道哪些患者服用了羅匹尼羅，哪些患者服用了安慰劑。然后，在接下來(lái)的24周，所有希望繼續(xù)服用的患者都在知情的情況下服用羅匹尼羅。許多患者中途退出，部分原因是COVID- 19大流行，因此只有7/13羅匹尼羅爾治療患者和1/7安慰劑治療患者接受了全年監(jiān)測(cè)。但沒(méi)有患者因安全原因退出。
為了確定藥物是否有效減緩ALS的進(jìn)展，研究小組在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中以及治療結(jié)束后的4周內(nèi)監(jiān)測(cè)了各類(lèi)數(shù)據(jù)，包括患者自我報(bào)告的身體活動(dòng)和獨(dú)立飲食能力的變化，可穿戴設(shè)備的活動(dòng)數(shù)據(jù)，以及醫(yī)生測(cè)量的活動(dòng)能力、肌肉力量和肺功能的變化等。
“我們發(fā)現(xiàn)羅匹尼羅對(duì)ALS患者來(lái)說(shuō)是安全且耐受的，并且在幫助他們維持日?；顒?dòng)和肌肉力量方面顯示出治療前景?！闭撐牡谝蛔髡摺|京慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家Satoru Morimoto說(shuō)。
研究顯示，在試驗(yàn)的兩個(gè)階段均接受羅匹尼羅治療的患者比安慰劑組的患者更活躍。他們?cè)诨顒?dòng)能力、肌肉力量和肺功能方面的下降速度也較慢，而且他們更有可能存活下來(lái)。
隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，羅匹尼羅相對(duì)于安慰劑的益處越來(lái)越明顯。然而，較晚服用羅匹尼羅的安慰劑組患者并沒(méi)有經(jīng)歷這些改善，這表明羅匹尼羅可能只有在治療開(kāi)始得更早、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的情況下才有用。
接下來(lái)，研究人員調(diào)查了羅匹尼羅效用產(chǎn)生機(jī)制，并尋找疾病的分子標(biāo)記。他們從病人的血液中產(chǎn)生了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室中將這些細(xì)胞培養(yǎng)成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與健康的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相比，他們發(fā)現(xiàn)來(lái)自ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和代謝物濃度方面存在明顯差異，但羅匹尼羅治療減少了這些差異。
具體來(lái)說(shuō)，與健康的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相比，ALS患者生長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)突更短，但當(dāng)細(xì)胞用羅匹尼羅處理后，這些軸突能生長(zhǎng)到更接近正常的長(zhǎng)度。
研究小組還確定了29個(gè)與膽固醇合成相關(guān)的基因，這些基因在ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中出現(xiàn)上調(diào)，但隨著時(shí)間的推移，羅匹尼羅治療抑制了它們的基因表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化脂質(zhì)是評(píng)估羅匹尼羅體外和臨床效果的良好替代標(biāo)記物。
“我們發(fā)現(xiàn)病人的臨床反應(yīng)及其體外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的反應(yīng)之間存在非常驚人的相關(guān)性。”Morimoto說(shuō)，“體外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)羅匹尼羅反應(yīng)強(qiáng)烈的患者，在接受羅匹尼羅治療后，臨床疾病進(jìn)展要慢得多，而次優(yōu)應(yīng)答者在服用羅匹尼羅后，疾病進(jìn)展要快得多?！?/p>
研究人員說(shuō)，這表明這種方法——利用患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)和測(cè)試運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元——可以在臨床上用于預(yù)測(cè)藥物對(duì)特定患者的有效性。目前尚不清楚為什么有些患者對(duì)羅匹尼羅的反應(yīng)比其他人更靈敏，但研究人員認(rèn)為這可能是由于基因差異，他們希望在未來(lái)的研究中查明這一點(diǎn)。（來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 馮維維）
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.stem.2023.04.017
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